袁晋青教授、赵雪燕教授团队：较低残粒胆固醇水平而非LDL-C是PCI术后长期出血风险独立预测因素

在当前积极推崇的降脂治疗策略中，普遍认为对高危/超高危动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者而言，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的水平越低越好。然而，这一治疗策略是否会增加患者出血风险，尤其是颅内出血（ICH）风险，目前仍是医学界热点讨论话题。尽管有研究表明这种风险微乎其微，但也有其他研究提示需要对此类患者进行更谨慎的监测。因此，围绕强化降脂与长期出血风险的关系，医学界亟需更多证据和深入探讨。2023年10月20日，中国医学科学院阜外医院袁晋青教授、赵雪燕教授团队发表在Cell子刊iScience上的一项真实世界研究[1]，首次证明较低的残粒胆固醇水平与经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后长期出血风险增加显著相关，而LDL-C水平与长期出血以及ICH事件无显著相关性。我们特邀中国医学科学院阜外医院赵雪燕教授概述该研究重要信息并点评。赵雪燕教授指出该研究的结果对临床实践具有重要意义，首先这项来自真实世界大样本的研究未见低LDL-C水平带来长期出血风险增加，支持将LDL-C降到低水平的安全性。其次，该研究也提示我们在评估心血管风险时，应超越对LDL-C的关注，更加细致地观察其他脂质指标，如残粒胆固醇，以实现更全面和精准的风险管理。

近些年来，人们对残粒胆固醇在心血管风险中的作用日益重视。残粒胆固醇，通常指富含甘油三酯的脂蛋白胆固醇，与LDL-C显著不同。空腹残粒胆固醇特指极低密度脂蛋白（VLDL）和中密度脂蛋白水解后残留颗粒中存在的胆固醇。餐后残粒胆固醇还包括乳糜微粒残留颗粒中的胆固醇。新近研究发现，残粒胆固醇与主要不良心血管事件（MACE）风险升高独立相关。然而目前尚无研究探讨残粒胆固醇与PCI术后出血事件之间潜在关系。为此，阜外医院袁晋青教授、赵雪燕教授团队开展一项前瞻性临床研究，主要探索LDL-C和残粒胆固醇水平与PCI后接受双联抗血小板治疗（DAPT）患者出血风险间的相关性，并提供长期随访数据，以期为心血管疾病降脂治疗提供关于安全性的关键临床证据。

研究设计

本研究为一项单中心、前瞻性、观察性真实世界研究，自2013年1月至12月，在阜外医院纳入连续PCI患者9697例，PCI后所有患者均接受至少12个月DAPT，主要终点为出血事件，次要终点为ICH，平均随访5.1年。

研究结果

基线特征

9697例患者平均年龄为58.4±10.2岁，其中7479例（77.1%）为男性。5784例（59.6%）患者入院时确诊为ACS。随访期间411例患者发生出血事件，9286例患者未发生出血事件。

残粒胆固醇水平越低，长期出血风险越高，而LDL-C水平与长期出血风险无关

随访5.1年后，以出血事件作为多变量Cox回归分析终点，以LDL-C和残粒胆固醇水平作为连续变量的分析显示，残粒胆固醇水平和长期出血事件之间存在显著相关性（HRModel 1：0.67，95%CI 0.49–0.92，P=0.013；HRModel 2：0.47，95%CI 0.26–0.85，P=0.012；HRModel 3：0.47，95%CI 0.26–0.85，P=0.012；HRModel 4：0.47，95%CI 0.26–0.84，P=0.012）（表1），残粒胆固醇水平越低，长期出血事件风险越高。但LDL-C和长期出血事件以及ICH间未均观察到显著相关性（表1）。

同时，以出血事件作为多变量Cox回归分析终点，以残粒胆固醇和LDL-C水平作为分类变量的分析显示，残粒胆固醇水平最高四分位数（Q4）与残粒胆固醇水平最低四分位数（Q1）相比，与较低出血事件风险显著相关（4种不同分析模型中，P值均<0.05）。然而，相对于LDL-C水平的Q1，LDL-C较高四分位数（Q2、Q3和Q4）与长期出血事件无关。相应地，当以ICH作为分析终点时发现，与残粒胆固醇水平的Q1相比，Q3与ICH显著相关（4种不同分析模型中，P值均<0.05）。而相对于LDL-C水平的Q1，LDL-C较高四分位数（Q2、Q3和Q4）与ICH事件无关。

进一步的Kaplan-Meier分析显示，残粒胆固醇Q1与Q4相比，长期出血累积风险显著增高。而LDL-C四分位值间长期出血累积风险间无显著性差异（图1）。

图1.残粒胆固醇和LDL-C水平不同四分位值*出血事件累计发生率的Kaplan-Meier分析

*LDL-C四分位值Q1、Q2、Q3和Q4分别为：<1.88、1.88-2.38、2.39-3.0和>3.0 mmol/L；残粒胆固醇四分位值Q1、Q2、Q3和Q4分别为：<0.45、0.45-0.61、0.62–0.80和>0.80 mmol/L；RC：残粒胆固醇

不同临床分界点LDL-C水平与长期出血事件以及ICH事件间均无显著相关性

在多变量Cox分析中，相对于LDL-C参考水平（2.6–3.39 mmol/L），不同LDL-C（<1.0、1.0–1.79、1.8–2.59、3.4–4.19和≥4.2 mmol/L）与长期出血事件和ICH发生均无显著相关。

研究结论

本研究发现，较低残粒胆固醇水平是长期出血事件独立预测因素。并且，残粒胆固醇水平与长期ICH风险之间存在非线性关联。此外，较低的LDL-C水平与长期出血事件或ICH风险无显著相关性。

述评和展望

流行病学、遗传学和临床干预研究证据均充分证实，LDL-C是ASCVD的致病危险因素。当前，权威指南推荐高危/极高危ASCVD患者LDL-C目标值越来越低[2-4]，以获取最大心血管保护。但目前关于LDL-C与出血风险相关性的研究结果并不一致。尽管如此，在当前的出血风险评估指南中推荐的评分工具，如CRUSADE评分、ACUITY评分、PRECISE-DAPT评分、PARIS出血评分和ARC-HBR标准，并没有将LDL-C作为出血预测因子。与这些出血评分的观点相一致，本项研究结果表明PCI后降低LDL-C水平与长期出血风险无显著相关性。进一步分析显示，无论将LDL-C降至≤1.4 mmol/L还是≤1.0 mmol/L，均未发现与长期出血显著相关。

众多研究结果支持将LDL-C降到极低水平不会增加出血性脑卒中发生风险。荟萃分析结果显示，LDL-C降至<1.4 mmol/L并不增加出血性卒中。甚至在LDL-C降至0.78 mmol/L这一极低水平时，出血性卒中风险仍未见增加。FOURIER-OLE研究提示，在最长达8.4年的治疗时间内，依洛尤单抗大幅度降低LDL-C，安全性耐受性良好，未观察到出血性卒中发生风险显著增加[5]。本研究结果亦显示，LDL-C与ICH发生无显著相关。然而，也有研究显示LDL-C和ICH之间存在负相关性。值得注意的是，这些研究并不是特定针对冠心病（CHD）患者。总体而言，本研究与诸多聚焦CHD患者的强有力证据为在心血管疾病治疗中追求极低LDL-C目标提供了安全性保证。

新近研究发现富含甘油三酯的脂蛋白以及残粒在ASCVD病理生理过程中扮演了重要角色。因此，血脂管理中残粒胆固醇也应当得到积极关注，可作为治疗目标之一。本研究结果显示残粒胆固醇是PCI术后长期出血风险独立预测因素，且与ICH间存在非线性相关。其提醒我们在临床实践中应定期监测残粒胆固醇水平，以有效评估治疗效果与安全性，有助于及时调整治疗方案，以使患者获得最佳治疗效果。

总之，降低LDL-C在预防缺血事件方面获益显著，将其降至极低水平不增加出血风险。同时，积极监测和管理残粒胆固醇至关重要。针对超高危ASCVD患者，依洛尤单抗治疗能显著降低LDL-C，安全性和耐受性良好，能为患者提供全面心血管保护，是当前血脂管理关键策略。

本文转载自微信公众号：心关注

表1.治疗前后血脂变化比较